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新冠肺炎没有特效药,老药西药中药怎么看疗效?


新冠肺炎没有特效药,老药西药中药怎么看疗效?

一种药物或疫苗不只是要进行体外的细胞试验,还需要进行动物试验,然后才是临床的人体1-3期试验,以及药物上市后的第4期试验。




冰川思想库特约撰稿 | 张田勘


新冠肺炎没有特效药物和疫苗,人们如久旱盼甘霖一般,盼望着针对新冠病毒的特效药能马上生产出来,派上用场。


很多医疗机构、药物公司和专家纷纷称,一些药物已经在研发,而且产生了疗效。


迄今,这类药物至少在80种以上代表性的包括磷酸氯喹、瑞德西韦、洛匹那韦、利托那韦、康复病人血浆,甚至一些中药,如清肺排毒汤、肺炎一号方等。


它们真的有效吗?



01

钟南山等专家对几种药的评估


2月18日,中国工程院院士钟南山对一些药物的疗效作了回答。首先是磷酸氯喹。它有70年的治疗疟疾的历史,但用于治疗新冠肺炎,是老药新用。


钟南山称,它还够不上特效药,但非常值得探讨。已有的比利时、美国的研究表明,磷酸氯喹对冠状病毒是有效的,这次是真正用在人体。相当一部分患者能够在一段时间内使得病毒转为阴性。和其他药物对比,发热症状消失,副作用不是很大。个别会出现腹泻,很个别会出现耳鸣,停药后就会停止。目前正在开展较大(范围)的临床观察,要进行用药和不用药的比较。


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▲2月18日,钟南山在广州疫情防控例行新闻发布会上谈磷酸氯喹(图/视频截图)


注意,钟南山的话重点在于“要进行用药和不用药的比较”。钟南山没有进一步说,该药物需要进行大规模临床随机双盲对照研究,才能确认其治疗新冠肺炎是否有效。


对于中药,钟南山并没有否认,但却是字斟句酌,并且比较了中药和西药的不同。


就西药来说,在实验室发现的细胞水平对新型冠状病毒有效,真正进入人体有个过程,有相当多的西药体外有效,进到人体没效。


但中药不太一样,一些药在临床已经很常用。如果这些中药真的显示了减少病毒进入细胞或减少炎症,这样就能够给中药使用提供依据和线索。一旦有证据,中药是可以放心用的。特别是针对一些早中期患者。


同样要注意钟南山的话,“一旦有证据,中药是可以放心用的”。这说明,中药是否有效,需要证据,而这个证据西药和中药一视同仁,就是需要随机双盲对照研究的结果和证据。


现在,证据还没有出现,无论是西药还是中药,所谓的疗效也都是将来时。


不过,2月17日,国家中医药管理局科技司司长李昱称,在取得214例临床有效数据的情况下,国家卫健委、国家中医药管理局联合发文,向全国推介使用清肺排毒汤,目前已经有10省57个定点医疗机构的701例使用清肺排毒汤的确诊病例纳入观察,其中有130例治愈出院,51例症状消失,268例症状改善,212例症状平稳,没有加重。


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▲2月20日,清肺排毒汤纳入试行第六版诊疗方案(图/微博)


李昱所称的214例临床有效数据,只是对这些病人的观察,显然并非进行了随机双盲对照研究获得的结果,而且对701例使用清肺排毒汤的确诊病例也只是“纳入观察”,并没有进行对照试验。


可以看出,钟南山坚持,一种药物是否有效,需要进行随机双盲对照研究,而非只是对使用某种药物的病人进行观察。如果不进行对比,无法得出是否有效的结论。观察到的疗效在科学上不算有效。



02

老药新用的安全性仍需证实


不过,公众和读者比较感兴趣的可能是另一种情况,即老药新用。

2月17日下午,国务院应对新型冠状病毒感染肺炎疫情联防联控机制举行新闻发布会上,科技部生物中心副主任孙燕荣介绍了磷酸氯喹在治疗新冠肺炎上的疗效。

那么,磷酸氯喹这种治疗疟疾的老药现在用来治疗新冠病毒是否也要做随机双盲对照研究?回答是肯定的。


虽然一种老药经过了严格的随机双盲研究,其效果和安全性也得到了验证,并且在这样的科学证据下获得了政府医药管理部门的批准,但是,如果把它用于其他疾病的治疗,则是重打锣鼓另开张,一码归一码。

因为,它原有的用途是针对疟原虫,适应的病症是疟疾,不是针对新冠病毒和新冠病毒肺炎的。因此,需要重新进行临床试验来证明它对新冠病毒和肺炎也有疗效。

当然,老药新用也并非完全是重头开始,而是有了以往的基础。正如孙燕荣的介绍一样,首先,这个药既往的研究证明它不只具有抗疟作用,还有广谱的抗病毒作用,另外还有免疫调节作用。

这也是把它用来抗御新冠病毒的基础和理据,因为一些药物的药理不只是抗寄生虫,也可以抗病毒和细菌。

其次,这个药物的安全性也得到验证。在100余例用药患者中至今没有发现和药物相关的、明显的严重不良反应。

最重要的是,根据孙燕荣的介绍:

科技部组织了北京、广东和湖南几省十余家医院联合开展关于磷酸氯喹对于新冠肺炎治疗的安全性和有效性(研究)评价。非常确定地看到了疗效,无论从重症化率、退热现象还是肺部的影像好转时间、病毒核酸的转阴时间和转阴率,以及缩短病程等一系列指标,进行系统地、综合研判,用药组优于对照组。

注意后面这一句,“用药组优于对照组”。这说明,科技部组织的十余家医院进行的研究是对照研究,是符合随机双盲对照研究的金标准的。至于是否是随机分组,以及是否为双盲,现在还不能确认,但至少是做了对照研究。这就比只是观察一种药病人服用后是否有好转和有效果,而不用对照组来对比鉴别、判断疗效和结果要客观一些,因而得出的结论比较令人信服。

而且,有了对照研究结果,就可以发表在学术刊物上,并且可以据此向中国国家食品药品监督管理局(SFDA)提出上市和临床使用的申请。

至于能否获得批准,要看医药管理部门对临床研究结果是否认同。

现在磷酸氯喹已纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》,但是临床使用的安全性也令人担心。

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▲磷酸氯喹纳入试行第六版诊疗方案(图/网络)


2月21日,湖北省卫生健康委员会向湖北各市、州、直管市卫健委及部省属医疗机构,下发《关于严密观察磷酸氯喹使用不良反应的通知》。

通知提及,“根据中国科学院武汉病毒所通报,该药在成人中的致死剂量2-4g,而且是急性致死。请各定点医疗机构在使用该药物过程中进行严密观察,出现不良反应的个案信息请及时报告省卫生健康委。”

这说明,该药的安全性还需要进一步的临床对照研究来证实。当然,由于有了对照研究,磷酸氯喹这种老药显然比别的药更有可能早日获得许可证,并应用于临床。



03

西药,眼见为实的疗效也不算数


很多西药也传出对新冠肺炎有效,其中最有名的是瑞德西韦(Remdesivir),根据音译,又被称为“人民的希望”。瑞德西韦的确在观察中显示了大有希望。


1月31日,美国权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表一篇论文,介绍了用瑞德西韦治疗美国首例新型冠状病毒确诊病例的诊疗过程以及临床表现。


美国的首位患者是一位35岁的男性。住院的第6天,患者的X光胸片结果显示出新冠状病毒疾病的特征。


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▲《新英格兰医学杂志》刊登论文称瑞德西韦治疗新冠肺炎有效(图/网络)


这名患者的主治医生迪亚兹(George Diaz)等人决定对其用瑞德西韦治疗,尽管该药物尚未获得临床用药批准。住院的第7天晚上,患者接受了瑞德西韦的静脉输注。第8天,这名患者的临床症状出现了立竿见影的改善。他不再需要吸氧,氧饱和度也恢复到了94%-96%。除了干咳和流鼻涕外,已没有其他症状,过了一段时间,患者痊愈。


不仅如此,在法国,瑞德西韦也被观察到很有效果。


2月13日上午,法国波尔多医学院附属医院宣布经过22天的治疗后,一名48岁的华裔男子痊愈出院。院方公布的治疗方案中,出现了瑞德西韦的名字。该病人的临床医生马尔维(Denis Malvy)教授称,考虑到目前没有针对新型冠状病毒的特效药,他给病人使用了瑞德西韦,方法是进行10天的静脉注射。这种抗病毒药物能直接完美地分散在疾病感染的肺部,并阻止病毒的扩散。


然而,对这两个典型病例,世界卫生组织(WHO)并没有首肯,除了个例因素,更重要的是,他们不是随机双盲得出的治疗结果。


因此,WHO总干事谭德塞于2月20日表示,根据WHO先前确定的新冠肺炎治疗方案研发计划,目前正在重点开展两种疗法的临床试验,其中一种疗法是,联合使用抗艾滋病病毒药物洛匹那韦和利托那韦,另一种疗法是,使用抗病毒药物瑞德西韦。“我们预计在3周内会获得初步结果”。


也就是说,即便美国和法国对病人使用了瑞德西韦,并且有了眼见为实的疗效,也得不到WHO的认可,还需要临床试验,这种临床试验就是随机双盲对照试验。



04

随机双盲对照研究的证据才算数


为什么只有随机双盲对照研究的证据才算数?体现在几个方面。一是试验的对象和人数,二是治疗结果是否符合因果逻辑关系。


一种药物或疫苗不只是要进行体外的细胞试验,还需要进行动物试验,然后才是临床的人体1-3期试验,以及药物上市后的第4期试验。


所以,许多药物声称有效,也不过是在体外的细胞试验上有些效果,如双黄连,离人体1-3期试验还有十万八千里。


而且,即便进行了所谓的临床观察,如果不是对照试验,也得不出符合因果逻辑的结论。


即便如上述的美国、法国的新冠肺炎病人使用了瑞德西韦,也还可能使用了其他疗法,因此,他们的病情好转或痊愈,也有可能是其他药物的作用,未必就是瑞德西韦的效果。


更有可能的是,病人的好转和痊愈既不是服用瑞德西韦的结果,也不是服用其他药物或采用其他疗法的结果,而是病人自身免疫力增强后战胜了病毒。


证明一种药物是否有效,现代医学的金标准是随机双盲对照研究,因为它能确认直接的因果关系。


因果关系是指,一个事件(即“因”)和第二个事件(即“果”)之间的直接关系,其中后一事件被认为是前一事件的结果。但是,一个结果可能会有很多原因。而且这些原因都发生在较早时间点。


只有从逻辑上证明,无论有多少种原因,只有原因1或2才是后面结果的直接原因,而其他原因不过是表面的或间接的,才能说明原因1或2导致了结果。


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大规模随机双盲对照研究有4个要素:


一是试验参与者有较多数量,几十到数百例,具有数量上的可信度;


二是随机分配,即所有的参与者(患者)有相同的机会被分配到干预组或是对照组;


三是对照,参与者分为阳性对照组(用药或其他有效干预手段)和阴性对照组(使用安慰剂和不用药或不治疗);


四,双盲是指,无论是患者还是研究者都不知道具体的医疗手段和用药,以避免数据收集和评价过程中可能带来的偏倚。


在这样的条件下,把病人分成3组。


第一组是对照组,不做任何治疗,用来观察疾病在没有治疗情况下的自愈效果;


第二组是安慰剂组,给病人服用没有治疗成分的外形与真药一样的“假药”,以观察病人的心理作用对疾病的影响;


第三组是治疗组,给病人吃真药,以观察这种药物或疗法的真实治疗效果。


在试验一段时间后统计痊愈数据。如果三组的痊愈率差不多,说明该病是自愈的,与药物无关。如果治疗组与安慰剂组痊愈率相差不大,又高于对照组(未用药组),则受测试的药物效果仅相当于安慰剂。


只有当治疗组痊愈率明显高于安慰剂和对照组两组时,才能认为受试药物通过了双盲对照试验,具有真实疗效。疾病治好了是因为服用了受试药,服药是因,痊愈是果。



05

研究进行时和同情用药原则


现代药物被批准上市,必须要经过随机双盲对照研究,这也是WHO、美国食品与药物管理局(FDA)、中国国家食品药品监督管理局(SFDA),以及钟南山院士坚持的原则,无论是现代化学还是生物药物,还是传统药物,包括中药,以及老药新用和一药多用的药物审批,都需要遵循这个原则。


正因为如此,即便最有希望的瑞德西韦,也要在中国多所医疗机构接受随机双盲大样本试验,其中最快的是2月5日在北京中日友好医院启动的2项安慰剂对照试验(属于临床3期,因为该药在非洲已经进行了2期试验),包括760名患者。试验要到2020年4月27日才有结果。有了这个结果,才有可能向SFDA和FDA申请批准。


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▲2月8日,专家宣布正在对瑞德西韦进行随机双盲对照试验(图/微博)


既然所有药物都要经过随机双盲对照研究才能获得批准,为何国家卫健委、国家中医药管理局联合发文向全国推介使用清肺排毒汤,以及国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》提出,可试用α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦(两者即为克力芝),以及可试用利巴韦林等药物呢?


这是考虑到中国的国情,中药有不同于西药的审批机制,而是采用同情用药原则。同情使用或用药(Compassionate Use)是美国食品药品监督管理局(FDA)的一项规定,是指对于患有严重或危及生命疾病的患者,在不能通过现有药品或入选临床试验来得到有效治疗时,可以申请在临床试验之外使用未经上市许可的试验用药物。同情用药也称为扩大使用(Expanded Access)、病人使用(Named-patient Use)。


中国的《药品管理法》也采用了“同情用药制度”,第二十三条规定“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物,经医学观察可能获益,并且符合伦理原则的,经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”。


所以,一些药物或疗法(如血浆疗法)尽管没有获得随机双盲对照研究的结果,也没有获得SFDA和FDA的批准,但是可以在同情用药的原则下,灵活应用,以病人的需要为原则,在没有办法的情况下对少数急症和重症病人使用。


但是,无论何种药物的上市销售和临床常规使用,都需要随机双盲对照研究得出真实有效的结果后,经SFDA和FDA批准才能使用,否则就是违法,也是违背科学程序和原则。


*本文配图除备注外均来自图虫创意。

*本文系网易新闻·网易号“各有态度”特色内容。


(投稿邮箱:bcsxk2016@163.com) 


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