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穿山甲是新冠病毒的中间宿主吗?这份研究提供了更多数据


2 月 7 日凌晨,华南农业大学的沈永义团队宣布,他们从穿山甲体内发现了一种冠状病毒,与此次致病的 2019-nCoV 高度相似,穿山甲可能是此次病毒的中间宿主

 

穿山甲是新冠病毒的中间宿主吗?这份研究提供了更多数据

华南农业大学宣布研究成果 | 新浪微博:@华南农业大学


这则消息将穿山甲推向了疫情中心,但团队一直没有公布更详细的数据。最近,他们终于在 bioRxiv 网站上发表了具体的实验结果,这篇论文尚未经过同行评议,也未在学术期刊上正式发表。


 为什么是穿山甲?


目前,与 2019-nCoV 最接近的病毒来自蝙蝠(被记作“RaTG13”),相似度为96%。蝙蝠是多种冠状病毒的宿主,但它们很少直接感染人类,往往还需要其他动物作为中间宿主。例如,“非典”病毒 SARS-CoV 通过果子狸传给人,中东呼吸综合征病毒 MERS-CoV 通过骆驼,这次的 2019-nCoV 很可能也有它的中间宿主


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蝙蝠是多种冠状病毒等宿主 | batconsultancy.co.uk


沈永义团队之前建立了一组含有 1000 多个野生动物个体的基因组数据库,其中包括了动物及它们所携带的病毒、细菌的基因。通过跟 2019-nCoV 比对,他们发现,一组穿山甲的病毒基因与 2019-nCoV 高度相关


由此,他们将目光锁定在穿山甲身上。


他们从广东省野生动物救护中心获得了一批穿山甲的组织样本,其中 4 份来自中国本土的中华穿山甲(Manis pentadactyla),25 份来自马来穿山甲(Manis javanica)。这些穿山甲是广东省海关和林业局在 2019 年 3~12 月间截获的,它们被送到救护中心,但在抢救后死亡。


研究者对这批样品进行了检测,最终在 17 份马来穿山甲的样品中检测到了 β 冠状病毒(2019-nCoV 也属于这类冠状病毒)。

 

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马来穿山甲 | Dan Challender / iucnredlist.org


 穿山甲的冠状病毒 

 跟2019-nCoV相似吗?


研究者从马来穿山甲中分离出冠状病毒,并与 2019-nCoV 进行比较。


从整体基因序列来看,穿山甲冠状病毒与 2019-nCoV 的相似度为 90.3%(并非 2 月初部分报道中提到的 99%),低于先前的蝙蝠病毒 RaTG13(96%)。具体来说,在冠状病毒的四个结构蛋白 E、M、N、S 上,穿山甲病毒与 2019-nCoV 的氨基酸相似性分别为 100%、98.2%、96.7% 和 90.4%。

 

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论文给出的系统演化关系:相比于穿山甲冠状病毒(红色),2019-nCoV(蓝色)与同个分支上的蝙蝠病毒RaTG13亲缘关系更近 | 参考资料[1]


不过,在关键的 S 蛋白受体结合域上,穿山甲冠状病毒与 2019-nCoV 非常相似,仅有一个氨基酸不同。S 蛋白受体结合域很重要——2019-nCoV 进入人体细胞的前提,是病毒自身的 S 蛋白与人体细胞的 ACE2 受体成功结合。S 蛋白用来结合的区域,就是受体结合域;病毒能够进入哪些动物的细胞、感染的效率有多高,都跟它有关。


这一结果也与其他研究相符。最近,香港大学的管轶团队、广东省应用生物资源研究所的陈金平团队,分别在 bioRxiv 上发布了对穿山甲的研究。他们都发现,比起蝙蝠冠状病毒 RaTG13,马来穿山甲的冠状病毒,其 S 蛋白受体结合域与 2019-nCoV 更像。


华南农业大学的研究者还发现,就 S 蛋白而言,穿山甲冠状病毒的大部分区域都与 2019-nCoV、蝙蝠病毒 RaTG13 相似,但它的前半部分却更接近其他的蝙蝠病毒。他们猜测,此次的致病病毒可能来源于病毒重组。也就是说,一种类似于穿山甲冠状病毒的病毒,与一种类似于蝙蝠冠状病毒 RaTG13 的病毒,在某个宿主的体内相遇,然后两种病毒各有一部分组合到一起,最后演化出致病的 2019-nCoV。


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2019-nCoV、蝙蝠蛋白RaTG13R与其他两种蝙蝠的S蛋白序列与穿山甲病毒S蛋白的对比,914位点前后有明显不同 | 参考资料[1]


 还有其他证据吗?


论文还提供了其他多个角度的数据,补充说明穿山甲与 2019-nCoV 的关系。


1

血清抗体


在 8 份马来穿山甲的外周血样本中,有 1 份能与 2019-nCoV 发生明显的反应。这意味着外周血中含有冠状病毒抗体,这只穿山甲很可能在自然状态下感染了类似于 2019-nCoV 的病毒


2

组织病变


研究者对穿山甲进行了组织病理学检查。那些感染冠状病毒的穿山甲,其肺部出现了间质性肺炎,肝脏、肾脏、淋巴结和其他器官的炎性细胞有严重的充血,肺泡管和膀胱上皮表面也有少量的出血。


3

病毒与受体结合


研究者在穿山甲中分离出病毒之后,用它来感染其他细胞。之后,他们在电镜下,观察到被感染的细胞内出现了典型的冠状病毒。另外,通过分子动力学模拟,穿山甲冠状病毒与 SARS、2019-nCoV、蝙蝠病毒 RaTG13 一样,都能与人的ACE2受体结合


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用病毒感染的细胞中,出现了典型的冠状病毒特征 | 参考资料[1]


 穿山甲就是中间宿主吗?


虽然穿山甲冠状病毒与 2019-nCoV 的相似性较高,尤其是在 S 蛋白受体结合域,病毒也可以在穿山甲体内引发类似的病症。;但 90% 的相似度,并不足以说明本次穿山甲分离到的冠状病毒,与此次疫情直接相关。“非典”时期,在人体分离到的 SARS 病毒和果子狸上分离到的病毒,其同源性超过 99.8%(仅有 8 个碱基的差异)。


也就是说,根据这项研究,穿山甲目前只是潜在的中间宿主——但到底是不是,还需要更多的数据


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2019-nCoV示意图 | CDC


广东省应用生物资源研究所的陈金平团队,则更倾向于认为穿山甲不是中间宿主。他们同样在马来穿山甲的体内,分离出了具有 90.23% 相似度的冠状病毒。这样的相似度,同样不能证明穿山甲是中间宿主;而且,S 蛋白内部的一个特定序列,可以将人与穿山甲的冠状病毒区别开来。


S 蛋白可以分为两个区域,在此次致病的 2019-nCoV 中,这两个区域之间有一段短的氨基酸序列——这是独一无二的,在蝙蝠和穿山甲的冠状病毒中都没有发现。研究者认为,应该还有一个尚未明晰的中间宿主;当病毒在这个宿主体内时,被插入了这段序列。


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走私入境的穿山甲丨中新网&上海日报


其实,穿山甲成为此次新冠病毒的潜在中间宿主并非偶然。去年 10 月,陈金平团队就在《病毒》杂志上发表过一篇论文。他们检测了一批同样来自广东野生动物救护中心的马来穿山甲,结果在它们体内发现多种病毒,其中以仙台病毒和冠状病毒最多;而在冠状病毒中,最主要的就是类似 SARS 的病毒。


他们当时在论文中写道,类似于果子狸、马来穿山甲或许也会成为中间宿主,将 SARS 冠状病毒传递给人类。


穿山甲是否当了中间宿主尚未可知,但新的冠状病毒疫情确实已经爆发。回过头来看,或许祸根早已深种——这些携带病毒的生灵,具有潜在的公共卫生隐患;而人为接触这些生灵,为疫情的爆发埋下了种子


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北京市野生动物救护中心的中华穿山 | 花蚀


本土的中华穿山甲已经濒临灭绝,东南亚的马来穿山甲仍被走私到国内。那些频繁接触多种野生动物、常年奔走于各地“野味”市场的走私者们,很可能充当了野生动物病毒的 “快递员”和“培养基”,在自己毫无察觉的情况下,将动物病毒从深山带到人群中。


归根结底,穿山甲是否作为中间宿主,目前仍无定论。但就算穿山甲或其他某种野生动物真的是中间宿主,这次疫情的爆发也并不是它们的过错——毕竟,是人类先把贪婪的手伸向了它们。

 


参考文献


[1] Xiao K., Zhai J. et al. Isolation and Characterization of 2019-nCoV-like Coronavirus from Malayan Pangolins. https://doi.org/10.1101/2020.02.17.951335

[2] http://m.xinhuanet.com/gd/2020-02/08/c_1125544802.htm

[3] Zhou, P., Yang, X., Wang, X. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

[4] Lam T. Shum M. Et al.Identification of 2019-nCoV related coronaviruses in Malayan pangolins in southern China. https://doi.org/10.1101/2020.02.13.945485

[5] Liu P., Jiang J., et al. Are pangolins the intermediate host of the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) ?  https://doi.org/10.1101/2020.02.18.954628

[6] Liu P, Chen W, Chen J-P. Viral Metagenomics Revealed Sendai Virus and Coronavirus Infection of Malayan Pangolins (Manis javanica). Viruses. 2019; 11(11):979.


作者:麦麦

编辑:Yuki

审稿人:分子生物学博士 汤波


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《穿山甲是新冠病毒的中间宿主吗?这份研究提供了更多数据》原文地址:
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MTg1MjI3MzY2MQ==&mid=2651723208&idx=1&sn=eaf34b8c7c6eba33955d19e703715f9d&chksm=5da2315a6ad5b84c871656771aca043ceba595eff05ed4aeb505c50bd6e17a166c0c0977074e
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