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贫穷是原罪?拯救成千上万条命的疫苗成功研发,却惨遭搁置15年


贫穷是原罪?拯救成千上万条命的疫苗成功研发,却惨遭搁置15年

因其高达50~90%的致死率,埃博拉病毒被称为“世界上最危险的病毒之一”。

关于埃博拉的研究最早可以追溯到上世纪80、90年代,但疫苗真正获批却是在2019年。

多年来,科学家们一次次见证了许多无形的束缚:疫苗开发费用动辄数十亿美元,制药商并没有研发合作的热情,而且由于疫情只是零星出现的,几乎没有机会对实验疫苗进行严格的测试。

以下就是埃博拉疫苗如何经历种种曲折而诞生的故事。

贫穷是原罪?拯救成千上万条命的疫苗成功研发,却惨遭搁置15年
2015年,在利比里亚医院的门诊休息室,穿着防护服的卫生工作者与等待治疗的人交谈


2014年春天,当埃博拉疫情横扫西非时,一位名叫加里·科宾格(Gary Kobinger)的科学家正密切关注着来自加拿大的消息。


科宾格是加拿大温尼伯国家微生物实验室特殊病原体部门负责人。他的团队对埃博拉和其他病毒性出血热的工作做出了重大贡献。科宾格本人也曾领导开发一种卓有成效的埃博拉疗法。


温尼伯实验室多年来一直在研究埃博拉疫苗,这种疫苗目前在动物模型中非常有效。实验室甚至生产了人用疫苗,希望能进行人体测试。但一直到2014年4月,研究仍未取得实质成果。疫苗从未在疫情中实际使用过,也没有一家大型制药公司表示有兴趣进行开发。


随着埃博拉在几内亚这个没有管控经验的国家迅速传播,科宾格与世界卫生组织联系,表示可以提供疫苗。


然而,世卫组织拒绝了这一提议。


“他们认为现在推进还为时过早,”科宾格回忆道。他被告知几内亚缺乏使用实验性疫苗的基础设施。


“这倒是真的,”他补充说。


但现实是,病毒仅仅停留在西非的可能性不大,它终将爆发出来。


科宾格的前任海因茨·费尔德曼博士(Dr. Heinz Feldmann)说:“大爆发改变了游戏规则,并提醒人们,这种外来病毒可能对地区公共卫生构成真正的威胁。”


到2014年,费尔德曼早已放弃希望:在他发表的无数研究中被称为“rVSVZEBOV”的疫苗,或许永远不会被制造出来了。


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埃博拉病毒结构形态


1990年代:来自德国的灵感


20世纪90年代初,耶鲁大学一位名叫约翰·罗斯(John Rose)的科学家试图找到一种使用动物病毒VSV(病毒状口腔炎病毒)作为疫苗输送系统的方法。虽然这种病毒可以感染人,但不会使人生病。免疫系统对病毒的反应是迅速的,诱导出的抗体水平也高得惊人。


罗斯认为,如果该病毒能够包含流感或HIV等病毒的基因,它将成为疫苗开发的重要一步。


但是他和实验室的学生尝试了大约六年时间,仍未成功在VSV中加入其他病毒的基因。他回忆说,有一位优秀的学生决定离开他的实验室,因为她断定这项工作永远不会成功。


1994年,罗斯听说德国的研究人员成功地修改了狂犬病病毒。如果使用德国的方法,他能够在几个月内对VSV病毒进行修改。


罗斯回忆道:“这为我们开辟了一个全新的VSV研究领域。”


为了观察这个系统是否有效,他的研究小组向VSV中添加了流感病毒中的蛋白质,并将它注射到小鼠体内。“中和抗体反应非常迅速,”他说,“小鼠在经过一次注射后就得到了完全的保护。”


罗斯的实验室后来使用VSV作为禽流感、甲型流感病毒、SARS、寨卡和其他病原体的实验疫苗核心,结果都是奏效的。


但由于没有处理埃博拉病毒所需的高度安全的实验室,研究人员无法对这个世界上最危险的病毒进行研究。尽管如此,罗斯认为,从理论上讲,VSV埃博拉疫苗也会很快出现。


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约翰·罗斯在耶鲁的实验室


耶鲁为罗斯的VSV结构申请了专利,并将其授权给惠氏制药。


据估计,罗斯与全世界至少100个实验室共享了他的VSV结构。其中一个实验室位于德国的马尔堡。


当一位叫汉斯-迪特尔·克伦克(Hans-Dieter Klenk)的科学家在20世纪80年代来到马尔堡之前,马尔堡实验室还未进行过关于埃博拉的研究。克伦克决定改变这一切。


有了罗斯的病毒,克伦克的团队可以通过将单个埃博拉基因放到VSV上来研究这些基因。这种方法的优点是,可以在比以前埃博拉相关研究更低的生物控制水平上开展工作,过程更快更便宜。


克伦克说,即便如此,关于VSV混合病毒是否可以制成埃博拉疫苗,人们还是进行了一些讨论。但是由于这个小组没有高密封实验室来进行动物研究,所以无法检验这个理论。


从马尔堡到温尼伯


在大西洋彼岸的加拿大,一个新的国家微生物实验室正在建造中。


该实验室包括生物安全4级设施,具备研究埃博拉所需的条件。费尔德曼被招募来领导在那里的特殊病原体小组。在1999年离开德国时,他问克伦克是否可以继续使用VSV结构,克伦克同意了。


“它日后成为了‘加拿大疫苗’。但其实,它起源于马尔堡,”克伦克说。


费尔德曼回忆说,当他在马尔堡时,他甚至还没有想过使用罗斯的VSV结构作为疫苗。“我们没有疫苗计划。我们对疫苗不感兴趣,”他说。“我们实际上是把它用作研究糖蛋白的模型系统。”


在搬到加拿大实验室后,费尔德曼和他的合作者、美国陆军传染病医学研究所的汤姆·盖斯伯特(Tom Geisbert)听了时任美国国家卫生研究院疫苗研究中心的负责人加里·纳贝尔博士(Dr. Gary Nabel)一场关于埃博拉的演讲。后者认为,糖蛋白是埃博拉感染动物和人类时造成严重破坏的原因。


费尔德曼和埃博拉专家盖斯伯特认为纳贝尔是错误的,他们可以使用VSV结构来证明这一点。


在温尼伯,费尔德曼的研究小组让小鼠感染了含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒。如果纳贝尔的理论是正确的,接触这种蛋白质会杀死小鼠。


然而可爱的啮齿动物安然无恙。


事后,研究组决定让老鼠接触埃博拉,看看会发生什么。结果是,所有感染了携带糖蛋白的VSV病毒的小鼠都完全免受疾病的侵害,未接触VSV病毒的小鼠全部死亡。


费尔德曼说:“我想,这就是疫苗项目的开始。”


2003年,一种令人震惊的新疾病——被称为严重急性呼吸系统综合症(SARS)——从中国爆发出来,并蔓延到越南、新加坡和加拿大。加拿大实验室的特殊病原体小组也加入了研究,试图确定是什么导致了这种新疾病,以及如何控制它。


在温尼伯团队配合下,盖斯伯特同意在非人类灵长类动物身上复制小鼠研究,这种研究被认为是人类感染埃博拉时的最佳动物模型。


和之前的老鼠一样,首次接触rVSV-ZEBOV的猴子经受住了本应是致命的埃博拉的攻击。


2005年,一篇关于这项研究的论文发表在《自然医学》上,它表明,载有埃博拉糖蛋白的经改造的VSV载体不仅是安全的,而且可以作为有效疫苗的基础。


从科学上讲,这是振奋人心的。但实际上该项目却很难启动:据估计,疫苗的开发费用约为10亿美元。制药业对生产一种预防在贫穷国家才出现的疾病产品并不感兴趣。而当时,埃博拉自发现以来的近30年中已造成约1300人死亡。


“是的,这是令人兴奋的,但这种兴奋又能带给你什么呢?”费尔德曼说。“你去了隔壁的酒吧,喝点啤酒,然后继续工作。”


2008年,费尔德曼离开温尼伯,成为了位于蒙特汉密尔顿的美国国立卫生研究院落基山实验室的病毒学项目负责人。


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用于监测一名感染了埃博拉病毒的德国研究人员的移动生物控制装置


一场意外和两个因素


2009年3月,出现了一场突如其来的危机。


一位德国研究人员在用埃博拉病毒做小鼠实验室时,被针头刺破了手指。针头穿透了三层手套,虽然伤口没有出血,但她的皮肤被刺穿了。


她被带往汉堡大学医学中心,美国和加拿大的埃博拉研究人员对她进行了诊疗,而专家们得出结论,应该为她提供VSV疫苗。


事故发生48小时后,这名未公开身份的女子接种了疫苗。


第二天,她发烧了。rVSV-ZEBOV这类活病毒疫苗引起发烧并不罕见,这实际上是免疫干细胞已经激活的迹象。但发烧也可能是埃博拉感染的第一个症状。由于无法知道他们面对的是哪种情况,监测研究人员的医生将她转移到一个专门搭建的生物隔离治疗室。


发烧消退后,这名女子没有出现埃博拉的特有症状。并不知道是疫苗阻止了感染的进程,还是她并未受到感染。费尔德曼和其他研究人员认为,后者的可能性更高些。


但重要的是,使用疫苗没有产生负面影响,这促使那些纠结是否在紧急情况下部署rVSV-ZEBOV的决策者们做出了一项重要决策。


如果两个因素没有到位,那么Ervebo永远不会被生产出来:一个是资金,另一个是人才。


资金是向温尼伯实验室提供的200万美元赠款。这笔赠款虽然在科学性研究方面只是杯水车薪,却来之不易。费尔德曼和史蒂文·琼斯在实验室里做过许多动物试验,他们曾多次向美国政府申请资助。但他们的申请一再被拒绝。


这笔赠款由加拿大的一个国防项目提供,该计划还资助了打击生物恐怖主义工具的研究。


人才指的是朱迪·阿利蒙蒂(Judie Alimonti),她是一位谦逊的免疫学家和实验室科学家。


“朱迪独自花了两年时间沉浸在这项工作上,”科宾格说。“她是全心投入的。”


在获得疫苗系统的专利、并获得惠氏制药的许可,使用其平台生产埃博拉和其他病毒性出血热疫苗后,温尼伯实验室找了很多制药公司,以寻求开发疫苗的合作伙伴。但唯一感兴趣的是一家名为“生物保护系统公司”(BioProtection Systems Corp.)的小型公司,从事癌症疫苗研究的生物技术。


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海因茨·费尔德曼(左)和加里·科宾格正在测试埃博拉病毒


这种兴趣与埃博拉、甚至传染病疫苗无关。实际上,该公司正在寻找资产来增加投资组合,以产生资本投资。“对于他们来说,这仅仅是一个增强他们的投资组合的决定,让他们更容易获得资金,以完成他们感兴趣的其他工作。”


热情沦落成为交易。


该公司后来被一家名为Lumos Pharma的制药厂收购,随后埃博拉疫苗的开发就被搁置了。


疫情爆发,尝试实验性疫苗和疗法


然后,西非的埃博拉危机爆发了。


疫情始于2013年底,与之前每次的埃博拉疫情一样发展迅速。起初,患者被诊断为感染了疟疾或其他疾病,随后,卫生工作者生病了,才判断出这是埃博拉。


世卫组织报告,2014年3月23日,几内亚东南部爆发了“迅速发展”的埃博拉疫情。那时,已有49例病例和29例死亡,超过以前已知埃博拉疫情的一半左右。第二天,统计结果增加到86例,59例死亡。


一周内,几内亚首都报告了病例,这是埃博拉首次在城市中出现。到3月底,几内亚的邻国利比里亚也在调查潜在病例。


科宾格回到加拿大后向世卫组织提出的提议遭到拒绝。他听说,几周后,正在研制埃博拉疫苗的葛兰素史克公司也向世卫组织提供了疫苗,也被拒绝了。


尽管如此,科宾格还是看到了光明的一面:“这已经种下了疫苗的种子。”


随着埃博拉从几内亚蔓延到利比里亚和塞拉利昂,有一个名为MSF(其法语名称“无国界医生组织”的首字母缩写)的组织一直在向世卫组织发出警示:当地局势正在迅速恶化。在科宾格的推动下,无国界医生组织开始推动VSV疫苗的使用。


2014年8月8日,世卫组织宣布此次疫情为全球卫生紧急状态。几天后,加拿大政府宣布将捐赠疫苗给世卫组织。


这是一个关键时刻,但它创造了一个难题:疫苗使用安全吗?适当的剂量是多少?如何在流行病传播过程中进行人体试验?


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疑似埃博拉病毒患者在医生无国界的救护车抵达后躺在地上


在非洲,使用未经测试的药物或疫苗被认为是不道德的,因为非洲缺乏临床保障,而且人们对于1996年辉瑞公司使用脑膜炎药物导致11名儿童死亡的丑闻记忆犹新。


随着危机规模不断扩大,世卫组织召开了一次会议,得出的结论是,鉴于面临的特殊威胁,可以用一种“被迫不道德”的方式来尝试实验性疫苗和疗法。


会议也决定,为了使用捐赠的加拿大疫苗,临床试验首先必须评估其安全性,并确定适当的剂量。但每个人心里都明白,当时并没有合适的机构来承担这项工作。


玛丽-保尔·基尼(Marie-Paule Kieny)当时是世卫组织推动埃博拉等疾病药物和疫苗的开发负责人。基尼回忆说:“所以当我们说,‘我们应该在非洲做临床试验’时,他们完全迷失了方向。”


于是,世卫组织开始着手寻找一家更有经验的制药公司来合作或购买疫苗。


这个候选名单并不长。默克公司一直在讨论如何帮助应对疫情,而疫苗似乎很合适。


“我们已经理解了如何对系统中的载体进行规模生产,并且我们知道如何管理整个生产过程。我们拥有大量与已经开展的工作相辅相成的诀窍,”默克公司战略传播、全球公共政策和人口健康执行副总裁兼首席患者朱莉·格伯丁博士(Dr. Julie Gerberding)说。


默克公司当时表示:“从10月初开始的探索性讨论到11月中旬决定疫苗授权,这个速度在公司内部决策方面是史无前例的,因为人们认识到疫苗的紧迫性。”


默克公司于2014年11月21日宣布,同意支付5000万美元的许可费用。


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rVSV ZEBOV 埃博拉疫苗


同月,在研究人员就疫苗的适当剂量达成一致时,科宾格有了一个令人心碎的发现:这是加拿大政府捐赠的试验中使用的疫苗,而现在,疫苗的一个关键特征已经被改变了。


费尔德曼认为,这种改变对疫苗效果没有影响。“坦率地说,从科学上看这并不重要,”科宾格同意这一点。“但从监管的角度来看,这很重要。”


科宾格迅速向美国食品和药物管理局发了一封电子邮件,告知他的发现。


“但我从来没有收到回信,”他说,当时第一阶段人体试验已经开始。


尽管如此,科宾格还是紧急将一些疫苗寄给费尔德曼,让他可以在灵长类动物身上测试疫苗,以确保这种改变不会影响疫苗的疗效。事实证明,并没有。


终于,成功了


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在10个国家迅速开展的临床实验评估


阿卜杜拉赫曼·迪亚洛博士(Dr. Abdourahmane Diallo)是一位在几内亚卫生部工作的公共卫生学博士,也是响应世卫组织呼吁的人之一。他回忆说,他的同事对这项研究的前景感到兴奋。迪亚洛通过电子邮件说,“我们唯一想的就是,希望评估疫苗是否有效,因为如果可能的话,我们想为找到解决方案做出贡献。”


在疫苗接种发生后,传播好像慢了下来。“但这当然不是证据,”世卫组织的基尼说。“这只是一种感觉。”


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一名妇女在科纳克里的一个保健中心接种疫苗


在6月份,该试验的数据和安全监测委员会得出结论,疫苗已经奏效了。


从接种疫苗后10天(免疫系统对疫苗作出反应所需的时间)开始,在早期接种的人群中没有出现病例。


数据和安全监测委员会建议,卫生工作者尽快为任何接触过埃博拉感染者的人接种疫苗。


2015年7月31日在加拿大政府捐赠疫苗不到一年之后,《柳叶刀》杂志公布了试验结果。试验发现,该疫苗具有100%的有效性。《柳叶刀》称,这次试验是“一项了不起的科学和后勤成就”。


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2019年7月一个女孩在刚果民主共和国贝尼接受埃博拉疫苗


尽管样本数量有限,但这一结果还是足以说服默克公司继续推进疫苗。公司高管里克·布莱特(Rick Bright)估计,默克已花费约1.75亿美元支持疫苗的生产和验证。


2018年春季,刚果民主共和国爆发埃博拉疫情。在宣布疫情8天后,该国同意根据“同情使用”协议使用该疫苗,截至目前,已有26万多人接种了疫苗。


“我真的为此感到骄傲,”罗斯在谈到疫苗在其中所扮演的角色时说,“我们日夜工作,现在终于成功了。”


2019年11月11日,Ervebo获得欧盟委员会批准,这是该认证机构首次获得任何监管机构的许可。


12月21日,该疫苗在美国获得批准。


后记


埃博拉疫苗是人类对抗传染病历史上的一个重大进步。


事实上,任何疫苗的研发都不是容易的事。这是一项建立在全球多个国家无数科研人员和医务工作者长达几年、十几年、乃至几十年辛苦付出之上的壮举。


谨以此文向奋战在一线的科研人员和医务工作者致敬。


   文字 | 黄一成

  版面 | 田晓娜


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